Η γεωγραφική της θέση, το φυσικό της λιμάνι αλλά και η γειτνίαση με το χρυσοφόρο Παγγαίο όρος την καθιστούν μία από τις αρχαιότερες παραλιακές πόλεις της ευρύτερης περιοχής, με τα ίχνη της να χάνονται στα βάθη της προϊστορίας.
Σε αυτήν την πόλη ο Απόστολος Παύλος φτάνει για να διδάξει για πρώτη φορά το μήνυμα του χριστιανισμού στην Ευρώπη το 49 μ.Χ. και βαφτίζει στις όχθες του ποταμού Ζυγάκτη τη Λυδία, την πρώτη Ευρωπαία χριστιανή.
Πάνω στην τριγωνική χερσόνησο του λόφου της Καβάλας, μέχρι το 1864 περιοριζόταν η παλιά πόλη, που ήταν συνέχεια της αρχαίας Νεάπολης και της βυζαντινής Χριστούπολης. Μέσα στον ίδιο χώρο, η ίδια πόλη παρουσιάζεται, σε διαφορετικές εποχές, με διαφορετικό όνομα. Κάθε όνομα είναι χαρακτηριστικό και αντιστοιχεί σε μια ιστορική περίοδο. Η Νεάπολη στην αρχαία περίοδο, η Χριστούπολη στη βυζαντινή και η Καβάλα στη νεότερη.
Στα χρόνια της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας η πόλη ισοπεδώθηκε και αναγεννήθηκε από τις στάχτες της και από τον 18ο αιώνα μ.Χ. ξανάγινε σημαντικό εμπορικό λιμάνι, αποκτώντας τη σημερινή, σύγχρονη όψη της.