Die günstige geografische Lage, der natürliche Hafen, aber auch die Nähe zum goldhaltigen Pangeo-Gebirge machen Kavala zu einer der ältesten Küstenstädte der Umgebung, deren Wurzeln sich in prähistorischer Zeit verlieren.
Hier kam der Apostel Paulus im Jahr 49 v. Chr. erstmals auf europäischem Boden an, um die Frohbotschaft des Christentums zu verkünden und taufte am Ufer des Zygaktis Flusses die erste europäische Christin, Lydia aus Philippi.
Bis zum Jahre 1864 beschränkte sich die Altstadt von Kavala, die Nachfolgerin der antiken Stadt Neapolis und der byzantinischen Christoupolis, auf die dreieckige Halbinsel des Hügels von Kavala. In ein und demselben örtlichen Bereich präsentiert sich die Stadt in drei verschiedenen Epochen jeweils mit unterschiedlichem Namen, von denen jeder bezeichnend ist und für einen bestimmten historischen Zeitraum steht: Neapolis für die Antike, Christoupolis für Byzanz und schließlich Kavala für die Neuzeit.
Zur Zeit des osmanischen Reichs wurde die Stadt dem Erdboden gleichgemacht, um in der Folge neu aus ihrer Asche zu erstehen und sich im 18. Jahrhundert wieder zu einem bedeutenden Handelshafen zu entwickeln, während sich damals gleichzeitig das heutige Bild der modernen Stadt Kavala formte.